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html模版[交大智慧]上海交大課題組在腫瘤治療新靶點研究方面獲重大突破[圖]
近期,上海交通大學藥學院李大偉教授課題組經過多年研究在腫瘤治療新靶點研究方面取得重大突破,其研究揭示瞭乳腺癌中高表達的人前梯度蛋白2(AGR2)在腫瘤發生發展中的新作用機制。同時,根據相關機制開發的人源化抗體藥物Agtuzumab(18A4Hu)在抗腫瘤及藥物聯用方面也表現出瞭優良的治療效果,相關的一系列研究發表在今年5月8日的Nature子刊《Oncogene》上以及2016年5月的《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

隨著人們對腫瘤的深入瞭解,腫瘤微環境在腫瘤發生發展中的作用越來越受到研究者的關註。腫瘤微環境中含有多種可溶性蛋白因子,腫瘤細胞通過這些微環境中的蛋白因子來進行一系列的信號溝通和信息傳遞,幫助其構建適合自身生長的周邊環境,從而為快速生長和轉移提供支持。人前梯度蛋白2(AGR2)是一種在多種腺癌中高量表達的蛋白,多項研究表明AGR2蛋白對腫瘤的生長、存活、遷移及惡性轉化有促進作用。然而,以往的研究主要集中在探尋AGR2對腫瘤細胞自身的作用機制,分泌到細胞外的AGR2對腫瘤微環境中的非腫瘤細胞的作用鮮有報道,相關機制研究更是處於空白狀態。

李大偉團隊在觀察裸鼠荷瘤實驗中AGR2抗體18A4的抑制腫瘤效果時受到啟發,猜測AGR2可能參與瞭腫瘤的血管形成。通過一系列科學嚴謹的細胞學實驗驗證,該團隊發現AGR2蛋白能夠促進血管內皮生長因子VEGF和堿性成纖維細胞生長因子FGF2的促血管形成活性。進一步的分子生物學研究表明,AGR2可以直接和VEGF、FGF2相結合,並能夠通過促進VEGF和FGF2分子自身的二聚化的方式增加腫瘤局部環境中的活性VEGF和FGF2濃度,最終導致血管內皮細胞及成纖維細胞向腫瘤細胞周圍的遷移和聚集,為腫瘤微環境的形成提供瞭有利條件。這一新作用機制的發現第一次將分泌型AGR2蛋白與腫瘤微環境中的蛋白信號網絡聯系瞭起來,揭示瞭AGR2在腫瘤信號傳遞網絡中所扮演的角色,為基於AGR2的腫瘤治療藥物的開發提供瞭科學的理論指導。

鑒於分泌型AGR2在腫瘤形成中的這一作用機制,李大偉團隊還針對性的開發瞭能夠有效阻斷分泌型AGR2蛋白作用通路的抗體,並且通過對相關抗體進行人源化及去免疫原性改造,所獲得的抗體不僅能夠保留對AGR2的阻斷效果,還能極大的降低其在後續用於人體治療時的副作用,為推動基於AGR2的免疫治療奠定瞭良好的物質基礎。

李大偉認為積極探索和開發新腫瘤治療靶點意義重大,基於AGR2的免疫治療開發還有很多細節工作需要深入開展,希望通過後續的研究及廣泛的社會合作從而有效推動相關研究走上臨床造福患者。

參考文獻:

1. H Guo, Q Zhu, X Yu, SB Merugu, HB Mangukiya, N Smith et al. Tumor-secreted anterior gradient-2 binds to VEGF and FGF2 and enhances their activities by promoting their homodimerization. Oncogene 2017; 132: 1-12.

2. Guo H, Chen H, Zhu Q, Yu X, Rong R, Merugu SB et al. A humanized monoclonal antibody targeting secreted anterior gradient 2 effectively inhibits the xenograft tumor growth. Biochemical and Biophysical Research Communications 2016; 475: 57-63.








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